杨俊兰教授：从机制到临床——乳腺癌不同ADC序贯治疗如何破解耐药困局？

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所属分类：健康

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*仅供医学专业人士阅读参考ADC药物耐药机制复杂多样，不同ADC药物的序贯治疗是否可以有效克服耐药？不同ADC之间又该如何排序才能获得最佳临床疗效？

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*仅供医学专业人士阅读参考

ADC药物耐药机制棘手多样，不同ADC药物的序贯治疗是否可用有效克服耐药？不同ADC之间又该如何排序才能获得最佳临床疗效？

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抗体偶联药物（ADC）作为乳腺癌靶向治疗领域的主要突破，已深刻改变了不同分子分型乳腺癌的治疗格局。随着ADC药物临床应用的普及，ADC药物耐药难点日益凸显。为了更好地理解ADC药物在乳腺癌治疗中的耐药挑战，医学界肿瘤频道特邀中国人民解放军总医院杨俊兰教授深入探讨ADC耐药机制、ADC序贯治疗策略及克服耐药的方案，为临床医生供应最新循证证据。

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从“魔法子弹”到耐药困境：ADC药物面临新挑战

值得注意的是，

近年来，ADC药物在乳腺癌治疗领域取得了突破性进展。从首个靶向HER2的ADC药物T-DM1的获批，到新一代药物T-DXd展现出的卓越疗效，ADC已成为HER2阳性及HER2低表达乳腺癌的主要治疗勾选。此外，针对TROP-2靶点的SG、Dato-DXd及SKB264也在HER2阴性乳腺癌中显示出显著的临床获益。然而，随着ADC药物的广泛应用，耐药难点逐渐成为限制长期疗效的关键瓶颈，这促使研究者们不断探索耐药机制及排除策略。

ADC药物通过抗体精准识别肿瘤细胞表面的特定抗原，抗原-抗体结合后，通过内吞作用将ADC药物运送到胞内，到达溶酶体后，在酸性环境或酶的作用下抗体部分或连接子被裂解，从而释放细胞毒素载荷来发挥杀伤作用。部分载荷还可用穿透细胞膜，杀伤周围的肿瘤细胞，发挥旁观者效应。这其中每一环节的异常均可导致耐药的发生[1]。

不妨想一想，

图1：ADC药物可能的耐药机制

福汇资讯：

与抗体相关的耐药

尽管如此，

细胞膜表面靶蛋白表达减少导致抗原/抗体结合不足是ADC药物常见的耐药机制。DAISY研究发现，在20例耐药患者中，有13例（65%）患者出现HER2表达水平下降[2]。另有研究对戈沙妥珠单抗耐药的TNBC患者的肿瘤组织进行了检测，结果发现，原发耐药患者的肿瘤组织中几乎检测不到TROP2表达；而在继发耐药患者中，发现了TROP2 T256R突变，这种突变型肿瘤细胞的TROP2蛋白在细胞膜上的表达减少，导致其与SG的结合能力显著降低[3]。

说出来你可能不信，

药物运输用途受损

综上所述，

内吞作用受损被认为是 ADC 耐药的另一种机制。Endophilin A2 （Endo II）是一种支架蛋白，参与不依赖网格蛋白的内吞作用[4]。研究发现，在 HER2+ 乳腺癌模型中，Endo II 表达受损与 HER2 内化降低和对 T-DM1 的反应降低有关。此外，小窝蛋白介导的非网格蛋白依赖内吞作用的异常可能与T-DM1的耐药有关[5]。

不可忽视的是，

溶酶体用途受损

说到底，

ADC 的溶酶体降解取决于酸性溶酶体环境和活性溶酶体酶。研究发现，在 T-DM1 耐药乳腺癌细胞系中鉴定出溶酶体碱化和溶酶体蛋白水解酶活性受损[6] 。溶酶体活性的受多种蛋白酶调节，其中溶酶体酸化调节酶V-ATP及溶酶体转运膜蛋白SLC46A3，均被证实可能与ADC耐药有关[7，8]。

简要回顾一下，

与载药相关的耐药

不妨想一想，

药物外排泵：肿瘤细胞可能会通过上调药物外排泵和阻碍药物的累积来产生耐药性。ATP结合盒转运蛋白，包括P-糖蛋白（MDR1）、多药耐药相关蛋白1（MR 众汇外汇官网 P1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP），能够利用ATP水解产生的能量，将细胞质中的药物载荷泵出肿瘤细胞，从而导致肿瘤细胞对药物产生耐药性[9]。

载荷相关突变：肿瘤细胞可用通过载荷作用靶点的突变来获得ADC耐药。研究发现，TOP1 基因的特定点突变（如E418K）会导致SG的载荷SN38失去作用位点，而产生耐药性[3]。此外，载荷诱导细胞凋亡过程中，其他相关蛋白的突变也会导致细胞耐药性的产生。SLX4是一类肿瘤抑制蛋白，在DNA交联修复和重组中发挥主要作用。DAISY研究中，在14%的T-DXd耐药组织样本中检测到了SLX4的突变。临床前研究发现，在乳腺癌细胞系中，SLX4敲除后，所需要的DXd抑制浓度要增加数十倍[2]。这表明SLX4突变可能诱导了T-DXd的继发性耐药。

但实际上，

ADC序贯治疗策略：科学“排兵布阵”，破局耐药之道

反过来看，

ADC药物的序贯治疗是应对ADC耐药难点的一种新兴策略。近年来，多项研究已经证实，在完成某一种ADC药物后，序贯完成另一种ADC药物是可行的，但同时也需警惕可能出现的交叉耐药现象。因此，ADC药物的完成顺序和序贯形式的勾选至关主要。

反过来看，

由于ADC耐药机制主要与靶点识别、药物递送以及细胞毒性载荷等因素密切相关，根据这些因素，ADC药物的序贯形式大致可用分为以下三种类型：同靶点但不同载荷的序贯治疗、不同靶点但相同载荷的序贯治疗，以及不同靶点且不同载荷的序贯治疗。

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概括一下，

同靶点、不同载荷的ADC序贯：利用载药机制差异克服耐药

针对同一靶点的ADC药物，通过选用不同作用机制的载药进行序贯治疗，是克服耐药的主要策略。其核心原理在于：作用于不同细胞靶点的载药（如拓扑异构酶I抑制剂 vs. 微管抑制剂），可有效规避交叉耐药。在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中，以拓扑异构酶I抑制剂DXd为载药的T-DXd，以微管抑制剂DM1为载药的T-DM1，诠释了这一序贯策略。

请记住，

① T-DM1耐药后序贯T-DXd：DESTINY-Breast02研究[10]供应了关键证据：在T-DM1治疗后出现耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，后续接受T-DXd治疗仍能带来显著生存获益。研究结果显示，T-DXd组患者的中位无进展生存期（mPFS）达到17.8个月，远优于对照组6.9个月。这证实了在T-DM1耐药后，转换为载荷不同的T-DXd方案具有良好疗效。

尽管如此，

图2：DESTINY-Breast 02研究主要终点BICR评估的PFS

② T-DXd耐药后或治疗中序贯T-DM1：DESTINY-Breast03研究[11]不仅确立了T-DXd在二线治疗的优势（T-DXd组 vs. T-DM1组：mPFS 28.8个月 vs. 6.8个月），其长期随访数据也揭示了序贯治疗的实际可行性。特别值得注意的是：在T-DXd治疗组患者进展后，有52.1%的患者后续接受了T-DM1治疗。对比而言，T-DM1治疗组进展后有32.3%的患者接受了T-DXd。更深入的分析显示，T-DXd组患者在第一个研究药物进展后的后续治疗中位无进展生存期（mPFS2）达到45.2个月，显著优于T-DM1组的23.1个月。这项研究表明，在T-DXd治疗结束或出现耐药后，序贯完成T-DM1（不同载药机制ADC）是一种可行的临床勾选，并能带来可观的持续治疗获益。

尽管如此，

图3：DESTINY-Breast 03研究主要终点BICR评估的PFS

③ DESTINY-Breast 09研究[12]在2025年ASCO大会上，也首次公布了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的结果，与THP（多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）标准治疗相比，T-DXd联合帕妥珠单抗获得了超长PFS获益，达到了40.7个月。同时，PFS2的数据也在持续随访，当前数据显示，T-DXd治疗组中后续有小部分患者勾选了T-DM1的序贯治疗，期待数据进一步补充。

福汇消息：

图4：DESTINY-Breast 09研究次要终点INV评估的PFS2

很多人不知道，

来自福汇官网：

不同靶点但相同载荷的ADC序贯：面临交叉耐药风险的关键难点

根据公开数据显示，

当完成针对不同抗原（例如HER2和TROP2）但具有相同作用机制（如均为拓扑异构酶I抑制剂）的ADC药物进行序贯治疗时，可能会因药物载荷依赖性的交叉耐药而限制临床疗效。

从某种意义上讲，

2024年ASCO大会上公布的一项法国大型回顾性研究[13]（ADC-LOW）评估了HER2低表达转移性乳腺癌患者序贯完成SG（靶向TROP2）和T-DXd（靶向HER2）的疗效。研究结果显示，在整体人群中，当T-DXd作为序贯治疗的第二个ADC（ADC2）时，mPFS为3.1个月, 当SG作为序贯治疗的ADC2时，mPFS为2.2个月; 同样，在TNBC和HR+亚组人群中显示出相似的结果，无论T-DXd还是SG，作为序贯治疗的第二个药物时，mPFS仅为2~3个月。这些或许表明，完成相同类型载荷的ADC序贯治疗的临床获益非常有限。

总的来说，

图5：法国真实世界研究结果

很多人不知道，

2025年ASCO会议上，公布了一项基于乳腺癌不同HER2表达水平评估如何序贯完成T-DXd及SG的单中心研究[14]。研究纳入了4033例HER2阴性转移性乳腺癌患者，包括HER2低表达（HER2-L）、HER2超低表达（HER2-UL）和HER2无表达（HER2-N），这些患者均接受过SG或T-DXd治疗。主要研究终点为治疗持续时间（TOT），定义为ADC治疗的起始至结束时间。

福汇快讯：

结果显示，总人群中共有781例（19%）患者同时接受了T-DXd和SG治疗。首先接受T-DXd治疗的患者（N=420）与首先接受SG治疗的患者（N=361）的TOT无差异（分别为10.4个月和10.8个月，p=0.4）。尽管HER2-N亚组对先接受SG有中等程度的偏好（11.5 个月 vs. 8.5 个月；HR=0.66，95%CI0.52-0.84；p<0.001，但HER2-UL（HR=0.93，p=0.7）和 HER2-L（HR=1.04，p=0.7）组的TOT相似（图3）。该研究提示，HER2-N患者中，SG优先于T-DXd能带来更好的疗效，但在HER2-UL或L患者中未观察到这种优势。本研究为这两种广泛用于乳腺癌的ADC药物的序贯完成供应了主要依据，但仍需在大型独立队列中进一步验证。

图6：HER2-N亚组中，T-DXd和SG不同用药顺序的TOT

2025 ASCO会议期间同时发布另外一项基于ADC药物治疗反应评分（ADC TRS）指导T-DXd和SG用药顺序的探索性研究[15]。ADC TRS是Thomas等人在既往的研究中提出的，一种基于单个ADC靶点表达、增殖和粘附来预测ADC 多靶点/肿瘤类型临床获益的通用模型，结合基于qRT-PCR的临床试验(Strata Select ADC ，SSA)，用于预测HER2阴性晚期乳腺癌患者第一个ADC（SG 或 T-DXd）的临床获益。

总的来说，

研究纳入来自一项观察性试验（NCT03061305）的样本，共纳入230例来自SSA验证测试的晚期乳腺癌患者，通过SSA分析方法，在不同IHC定义的晚期乳腺癌亚型中进行比较了ADC靶点成分表达（HER2或TROP2）与T-DXd及SG TRS状态（+对应更佳临床获益）。在HER2+和HR+/HER2患者中，HER2表达显著高于TROP2，而在TNBC中两者差异不显著。所有患者中，T-DXd/SG TRS状态 +/+、-/-、+/- 和 -/+ 的比例分别为 42%、30%、27% 和 0.4%。在HER2 IHC 0+ 患者中，结果相似，T-DXd/SG TRS 状态+/- 和 -/+ 的比例分别为 8% 和 3%。

据相关资料显示，

表1：经SSA验证的ADC靶点表达与T-DXd/SG TRS

结果表明，经过泛肿瘤优化和验证的ADC TRS模型适配在几乎所有HER2阴性晚期乳腺癌患者（包括TNBC患者和HER2 0+ IHC患者）中优先完成T-DXd，然后再完成SG。但还需要大型前瞻性研究进一步验证。